Aritz INTXUSTA
Entrevista
SERGIO AGUILERA
PEDIATRA Y RESPONSABLE EN NAFARROA DE COVIDHGE

«Si una persona joven tiene covid grave, puede ser por la genética y que su familia comparta el riesgo»

Algunas personas son asintomáticas y otras mueren por covid. Hay factores de riesgo, como la edad, pero no dan una respuesta completa. Hay octogenarios que viven y veinteañeros que fallecen. No basta con estudiar al virus, sino también a sus huéspedes, los humanos. Aguilera recluta pacientes con ese empeño.

¿De qué trata el proyecto COVIDHGE?

La hipótesis es que las combinaciones de genes que tú tienes te hacen más o menos susceptible a una infección por covid-19. Esto es muy común en otras infecciones. Todos sabemos que hay gente que enferma grave con una gripe, otros la pasan leve y otros asintomática. Pensamos que con el coronavirus pasa lo mismo. 

El primer grupo de factores de riesgo principales para covid es la edad: cuanto mayor eres, el efecto del virus sobre tu cuerpo es mayor... o puede que te mate. El segundo grupo de factores tiene que ver con la obesidad, con ser varón o tener alguna enfermedad crónica de base sobre todo de tipo síndrome metabólico: hipercolesterolemia, hipertensión arterial. Un varón de 60-70 años con un síndrome metabólico es quien más riesgo tiene de tener una enfermedad covid más grave.

Sin embargo, estamos viendo en las noticias, y nosotros los médicos lo estamos viendo en los hospitales, cómo hay gente joven y muy sana que ha tenido enfermedad covid muy grave o incluso ha fallecido. Existe un tercer grupo de factores de riesgo en los genes. La ventaja que tenemos para investigar esto es que es una pandemia y que hay miles y miles de casos. Es decir, podemos comparar un montón de pacientes y dividirlos en dos grandes grupos: los que han tenido covid muy grave y un segundo grupo de personas que han pasado covid muy leve. Nuestra hipótesis es que el primer grupo tiene que tener varios genes diferentes al segundo grupo. 

No investigan, por tanto, al virus, sino a los enfermos.

Eso es, al huésped, a la persona que lo padece. Este estudio lo lidera Jean-Laurent Casanova y participan el Complejo Hospitalario de Navarra y el Vall d'Hebrón de Barcelona. Además, yo coordino otros hospitales del Estado: Burgos, Málaga y el Niño Jesús de Madrid. Lo que hacemos es reclutar pacientes para un estudio internacional. Yo soy pediatra y neurólogo pediatra y por eso me especializo más en pediátrica, pero también estoy coordinando a quienes han tenido covid grave en Navarra. Más concretamente, los casos de jóvenes que han estado graves en UCI.

Las muestras se envían junto con los detalles clínicos de cada paciente al laboratorio del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge, Idibell, donde se realizan los análisis genéticos y de plasma. Idibell y el Hospital Vall d’Hebron, a su vez, trabajan en red con los laboratorios de la Rockefeller University y el hospital Necker de París.

¿Qué implicaciones tiene el hecho de que existan esos factores genéticos?

Puede servirnos de advertencia. Si una persona joven y sana tiene covid grave, puede ser por un grupo de genes que comparta con su familia. Lo propio sería poder estudiar a sus padres, hermanos e hijos, porque pueden haber heredado su susceptibilidad a tener covid grave. Sobre todo, si es un virus que va a quedarse a vivir a temporadas con nosotros… hasta que haya una vacuna universal.

También están los que resisten a la infección. Se habla mucho de asintomáticos, pero también se oye que hay gente que, directamente, no se contagia. ¿Hay personas que han estado muy expuestos al virus pero la PCR es negativa y tampoco han generado anticuerpos?

Es un fenómeno muy interesante. Vamos a estudiar las dos cosas, genes o alteraciones que te hacen más susceptible y también aquellas mutaciones de genes de resistencia a la enfermedad. Hay gente que es como un superhéroe para el covid. El germen entra en su mucosa nasal o respiratoria, pero no pasa de ahí. Puede colonizar, pero no llega a infectar. Su organismo ni siquiera tiene la necesidad de responder con anticuerpos contra el virus. Son superresistentes, por así decirlo. Así como existe un perfil de vulnerabilidad, existe también un perfil de inmunidad.

¿Son muchos estos «resistentes»?

Hay una situación que es muy muy frecuente. Hemos visto núcleos familiares, matrimonios de gente en edad de jubilación, 65 ó 70 años, donde el hombre ha tenido una enfermedad covid grave por neumonía y ha acabado intubado en la UCI o ha muerto. Mientras, la mujer no ha tenido apenas síntomas o únicamente el equivalente a un catarro leve. Mucha gente conviviendo en la misma casa ni se ha enterado. Los factores de riesgo son muy similares en parejas así y claramente ella se ha tenido que infectar si convive en la misma casa pero... ni se ha enterado. Esa situación se ha dado en cientos de familias. 

¿Y los resistentes absolutos, esos a los que parece que el virus les resbala?

Son más excepcionales. No influirán demasiado en una inmunidad de grupo o de rebaño. ¿Un 1%, quizás? La única inmunidad de grupo nos la traerá la vacuna. Si alguien quiere buscar a estas personas, deberá hacerlo en esas parejas convivientes y que han estado en contacto íntimo con el virus. Yo también me devano los sesos con este tema, pero eso tardará un poco más en saberse. El gran esfuerzo logístico lo vamos a destinar a encontrar los genes que desatan casos más severos por una cuestión de urgencia. El objetivo es aportar el conocimiento más útil a la comunidad científica de los casos de riesgo. En todas las enfermedades se trabaja de este modo, identificando la susceptibilidad a casos graves. La diferencia es que en otros estudios anteriores de susceptibilidad se ha tratado habitualmente de enfermedades raras y lo que hacemos ahora es para una enfermedad con una prevalencia muy alta. 

¿Qué tipo de pacientes está reclutando usted para el estudio?

Personas de menos de 50 sin obesidad y sin síndrome metabólico, personas sanas que han tenido covid moderado o grave. Esto es, que han desarrollado neumonía o han estado en la UCI. Una vez se les identifica, se les da un consentimiento informado y se les pide permiso por si quiere participar. Se recogen las muestras y se les indican con sus datos clínicos: si han tenido neumonía o no, si se les ha intubado... También se adjuntan analíticas y parámetros infecciosos e inflamatorios en sangre. La información se mete en el banco de datos y la muestra se guarda o en el biobanco de Navarra Biomed. O se manda la sangre a IdiBell, donde está la doctora Pujol, que es la que cruza los datos.

El proyecto no solo se limita a realizar análisis genéticos. También analizarán el plasma. Si la explicación está en los genes, ¿por qué miran ahí?

Las muestras se centrifugan para sacar el ADN de las células. Y del suero y el plasma se hacen estudios de proteínas inflamatorias y lipidómicas sobre el metabolismo de los lípidos en sangre. También tenemos la hipótesis de que probablemente los lípidos se alteran y que haya una suelta de lípidos que reaccionan a la presencia del virus. Lo prioritario es la parte genética en este estudio, pero queremos aprovechar al máximo las muestras. 

En el plasma podemos encontrar la clave de factores inflamatorios y esto es importante para retratar la relación que existe entre el virus y el huésped. En el plasma encontramos claves de factores inflamatorios. Mucha de la gente joven que ha tenido covid grave o ha fallecido tiene respuestas hiperinmunes brutales, que prácticamente no se han visto nunca con ningún otro germen. Eso nos da una pista para buscar genes que tengan relación con la regulación de la inmunidad innata.

¿Innata?

Tenemos dos tipos de inmunidad: la innata, que no tiene memoria, y la inmunidad diferida (o de memoria), que es la que se busca con los test rápidos. La inmunidad innata reacciona inmediatamente ante algo nuevo. Son los glóbulos blancos de tipo neutrófilo… algunos linfocitos y las células NK. Esta inmunidad responde ante ante cualquier agente nuevo. Como este SARS es tiene un ARN no visto nunca por nuestra inmunidad, no se parece a nada… se dan respuestas descontroladas.

Una persona joven con susceptibilidad a una inmunidad innata potente puede lanzar una artillería contra el virus tremenda y que, al final, te puede matar. En cierta manera, te matas a ti mismo. Es una cascada inflamatoria. La respuesta a estas muertes de gente joven tiene que estar en los genes que regulan este mecanismo de defensa.